红霉素和阿奇霉素亦被用于治疗痤疮。大环内酯类抗生素的作用机制是结合细菌核糖体 50S 亚基。同样地，这些药物亦有抗炎症作用，但其机理不甚清楚。在阿奇霉素治疗痤疮的开放性研究中，采用不同的脉冲剂量给药，频率从每周 3 次到每月 4 天，通常在 2-3 月的时间跨度可见阿奇霉素的治疗效果。最近一项随机对照试验比较了阿奇霉素（每月 3 天）和多西环素（每天）的疗效，结果显示多西环素疗效更佳。这提示在不能使用传统抗生素时，大环内酯类抗生素可作为替代方案。
TMP/SMX 和甲氧苄啶亦被用于治疗痤疮。磺胺甲噁唑是阻断细菌叶酸合成的制菌剂，叶酸合成是细胞分裂的必要条件。甲氧苄啶是一种叶酸类似物，可抑制二氢叶酸还原酶。两药联用可阻断细菌核苷酸和氨基酸合成。除病例报告外，有一项双盲研究证实 TMP/SMX 有效性等同于土霉素。
尽管支持证据有限，但病情需要时青霉素和头孢菌素可作为痤疮的替代治疗方案。特别地，对于妊娠或对其他类抗生素过敏的患者，这些药物可作为一类有效的选择。其通过结合细菌细胞膜的青霉素结合蛋白和抑制细菌细胞壁的合成而起作用。除病例报告外，少有其他文献支持此药用于痤疮治疗。然而，有一项头孢氨苄的小型回顾性分析，结果显示此药对多数患者有一定的临床改善效果。
系统治疗的不良反应是医生和患者常关注的问题。然而，系统性应用抗生素治疗痤疮罕见严重不良反应。使用任何抗生素时，都可能发生**念珠菌病和药疹。
每种四环素类药物的不良反应各有不同。四环素类药物可有
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